荧光原位杂交（fluorenscence in situ hybridization, FISH）技术是分子诊断技术的一种，利用荧光标记的特异性寡核苷酸片段作为探针，与染色体、细胞或组织中的核酸按照碱基互配的原则进行杂交，通过荧光系统检测，对待测DNA进行定性或相对定位分析，是一种基因融合的检测方法，可检测基因扩增、缺失及重排等。相对于传统的核型分析技术，FISH具有快速及特异性高的优点，更由于其可在组织上进行原位检测，具有直观性，成为众多遗传学诊断技术的有效验证方法，但操作上需要经验丰富的病理医生来完成，且耗时较长。

FISH技术的临床应用已有20多年的历史，作为连接分子生物学与细胞生物学的桥梁地位已为世人所公认。尽管目前FISH技术无法达到100 完全杂交，特别是在应用较短cDNA探针时存在杂交效率明显下降的问题，但随着各种新型分子探针以及更为精密高端的光学显微镜和功能强大的计算机分析系统的不断问世，上述问题将会逐步得到解决，该技术的作用正变得日益重要，应用领域也得以不断扩展。

FISH技术属于医疗器械下，体外诊断分支中分子诊断的一种，作为一种可视化特定DNA序列的分子细胞遗传学技术，FISH技术在基因定性、定量、整合、表达等方面的研究中颇具优势，目前已被广泛应用于遗传病诊断、病毒感染分析、产前诊断、肿瘤遗传学和基因组研究等许多领域，在临床检验、教学和研究等方面扮演着重要的角色。

从20世纪90年代至今，FISH在方法上逐步从单色向多色、从中期染色体FISH向粗线期染色体FISH到纤维(fiber) - FISH发展，其灵敏度和分辨率也有了大幅度提高。

FISH选用的标本既可以是分裂细胞也可以是间期细胞，随着FISH所应用的探针种类的不断增多，如DAPI / GFP / FITC / PI / Texas-Red等，使得普通的宽场荧光显微镜即可获得高质量的FISH信号。若采用多种方法标记DNA探针，故一次杂交可以同时观察多个探针的信号，使用数字成像系统(CCD/CMOS)，分别多次摄取的信号储存在计算机内，通过软件系统的处理，最终形成一个复合的多颜色的图像。

FISH技术在血液体统疾病中的用途

• 用于诊断与鉴别诊断：通过检测特异的遗传学异常来确诊。如慢性粒细胞白血病（存在BCR-ABL融合基因）、急性早幼粒细胞白血病（存在PML/RARα融合基因）、急性髓系白血病M4Eo型（存在CBFβ/MYH11融合基因）等

• 判断预后：通过检测某些预后相关的分子学标记，来了解疾病预后。如急性髓系白血病检出PML/RARα等特殊基因，不但可以确诊，也是一种预后良好的提示；急性淋巴细胞白血病检出BCR-ABL融合基因，则是一个预后不良的标志；多发性骨髓瘤检出1q21扩增、p53缺失，提示预后不良，等等

• 疗效检测：通过检测治疗后疾病标志基因的下降程度或是否转阴，来评估疗效和用作微小残留病的监测。如慢性粒细胞白血病监测BCR-ABL融合基因、急性早幼粒细胞白血病监测PML/RARα融合基因，等等

FISH技术在实体瘤中的用途

• 用于诊断与鉴别诊断：主要是乳腺癌、膀胱癌，宫颈癌，肺癌和淋巴癌的辅助诊断。如25% ~ 30%的乳腺癌患者有Her-2/neu基因的扩增和/或过度表达。应用Her -2/neu基因DNA探针检测Her-2/neu基因的扩增表达水平，有利于对乳腺癌进行临床诊断

• 判断预后及疗效检测：与其它血液肿瘤疾病类似，实体瘤治疗获得疗效后，肿瘤细胞显著减少，FISH检测到原有异常拷贝数也会有相应下降、甚至转阴性，反之则为疾病进展，如乳腺癌细胞中Her-2/neu基因的扩增常预示着患者预后较差。使用染色体着丝粒特异性探针可以对间期细胞进行染色体数量变异分析，以不同的颜色标记，可用于肿瘤染色体数目改变的异质性研究。

CFDA在2017年底颁布新的医疗器械管理办法，明确了FISH在内的许多病理诊断产品的分类地位。其中HER2、ALK、BCR/ABL等7种基因检测的FISH产品被列为III类医疗器械，TOP2A、TERC、MDS、膀胱癌等9种FISH检测产品被划分为I类医疗器械，RARA、IGH、P53等百余种FISH探针不再作为医疗器械管理。这为病理的FISH技术推广铺平了道路。

资料来源：雅培Vysis，达泰资本医疗组整理

该办法自2018年3月1日起正式实施。实施之后，大部分FISH探针将不需要经过严格的III类医疗器械临床实验和审批的流程。这对FISH技术的研发、生产、销售、使用及患者几方面都将产生重大的影响。首先，FISH探针的准入门槛降低，任何公司的探针技术在完成产业化转换后就可以直接进入市场进行销售。这将会催生一批新生的FISH探针和相关产品生产企业，之前收保证所困的一些小型技术型企业的产品也会迅速在市场上出现，预计未来1-2年内，国内FISH检测市场将会迅速突破数十年来一家进口试剂盒两家国产试剂垄断的情况，将出现许多新技术的探针产品。

分子诊断作为体外诊断的重要细分行业，是体外诊断领域技术要求较高，发展速度较快的组成部分。广泛的应用领域促进了分子诊断行业的快速发展，近年来全球分子诊断行业年均增速约为 13%，高于体外诊断的其他细分领域。2016 年全球分子诊断市场规模约为 80 亿美元，预计 2018年全球分子诊断市场规模可能达到 100 亿美元。我国国内分子诊断市场规模较小，但增长迅速，年均增速约为 27%，约为全球增速的两倍。预计到 2019 年，我国分子诊断市场规模将接近 100 亿元。

资料来源：中国产业信息网，达泰资本医疗组整理

在分子诊断的主要技术领域中，PCR 技术的操作较为简便、快捷，灵敏度较高，同时成本较低，所占份额最大；其次是荧光原位杂交技术（FISH），该技术具备经济、安全和探针稳定等优点。2013 年，我国的分子诊断市场中 FISH 技术约占整个分子诊断市场 40%左右的份额。

资料来源：中国产业信息网，达泰资本医疗组整理

根据公开资料，2012年中国FISH探针市场产值在3000万左右，2017年预计6000万左右，主要是由于FISH技术耗时长、效率相较其他分子诊断方法低下，市场推动不足。

FISH检测市场主要进口雅培公司FISH产品，也是目前国内FISH检测市场的主流产品，使用量最大，覆盖面最广，是目前FISH检测领域公认的金标准。HER2和ALK的FISH检测产品获得CFDA注册证。

进口FISH探针的另外两家主要的供应商为Cytocell和ZytoVision。Cytocell系列是分子遗传学公司Oxford Gene Technology（牛津基因技术公司，简称OGT）拓展的应用于病理学的FISH探针组合，公司总部位于英国剑桥。Zytovision位于德国不莱梅，是一家小型技术公司，主要业务方向为肿瘤和血液病的诊断试剂开发。这两家供应商在在中国国内均已经有合作伙伴进行推广和销售。但是这两家公司的FISH产品均无CFDA认证，且由于进口等原因，项目的覆盖范围窄，产品品种少，目前没有形成稳定的临床使用，而是主要针对于高校、研究所的科研使用。

目前国内FISH市场，市场格局为雅培占据主要市场份额的50%左右，发达地区三甲医院病理科、血液科或相关检测机构均采用雅培产品。安必平占据雅培剩余的市场的75%，主要是病理检测水平和检测量相对不高的医院或地区，以及对价格因素敏感的医院和检测机构。金菩嘉所占的市场在上述三家公司中最小，主要是由于其市场活动停滞，目前使用金菩嘉的多为开展FISH检测很久，一直使用该公司产品未进行更换的医院。只有极少数医院采用如益善和艾德的FISH产品。

资料来源：慧典研究，达泰资本医疗组整理

国内FISH探针主要品牌为雅培、安必平和金菩嘉。安必平拥有医学、生物学、分析化学、机械自动化控制等跨学科的高级技术人员组成的研发团队，专注病理诊断产品的研发生产与服务，拥有8个FISH探针获得注册证。金菩嘉公司发展较早，产品上市早，FISH产品获证较多，拥有十余个CFDA注册证。采用别家FISH探针的医院和科室多为和厂家在其他分子病理检测领域有深入合作，大量使用PCR或SNP检测产品的同时，采购FISH探针进行检测。

未来随着FISH探针准入门槛降低，大量新技术涌入提升检测效率，FISH探针市场将迎来新的增量点，有望拉动整体FISH行业的增长，建议投资机构关注创新的FISH探针技术，以及高效的检测方式改进。